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"Cancer Stem Cell Theory ed Effetto Warburg, due facce di una stessa medaglia?" _ parte prima

September 9, 2014 at 14:34


Sul volume 15 dell'International Journal of Molecular Sciences, numero 5 del Maggio 2014, è stato pubblicato lo studio scientifico dal titolo "Cancer Stem Cell Theory and the Warburg Effect, Two Sides of the Same Coin?", ad opera di Nicola Pacini e Fabio Borziani.

Traduciamo qui in italiano un primo estratto dal presente articolo.


ABSTRACT
 
Nel corso degli ultimi cento anni sono stati compiuti numerosi sforzi per caratterizzare i fenomeni biochimici ed istopatologici che riguardano l’origine delle neoplasie. Sul finire dello scorso secolo, il paradigma dominante tutt’ora ben radicato, ovvero il modello monoclonale stocastico, vedeva all’origine delle neoplasie un insieme di mutazioni geniche e/o epigenetiche, stocastiche ed indipendenti, riguardanti una singola cellula.
 
Negli ultimi venti anni due importanti aree di ricerca hanno evidenziato numerosi limiti ed incongruenze di questo modello: l’ipotesi della cosiddetta Cancer Stem Cell Theory e la rivalutazione delle numerose alterazioni delle reti metaboliche, tipiche della cellula neoplastica, il cosiddetto Effetto Warburg. Sebbene questa particolare “firma” metabolica sia nota da più di 85 anni, soltanto nell’ultimo periodo ha ricevuto una notevole attenzione, così che in numerose ricerche si è assistito ad una riscoperta dell’ipotesi di Warburg.
 
Sulla base di un’attenta analisi della letteratura presentiamo un modello unitario della Cancer Stem Cell Theory, dell’ipotesi Warburg e del modello stocastico monoclonale, la quale potrebbe rappresentare un valido contributo ed una prima base per lo sviluppo di una nuova teoria unitaria a proposito dell’origine delle neoplasie.
 
Si rappresenta così un possibile nuovo paradigma epistemologico che vede nell’Effetto Warburg la particolare “firma” metabolica in grado di riflettere l’origine staminale della cellula neoplastica, laddove in questo stesso particolare assetto metabolico si rinviene una ragione essenziale dell’instabilità genica intrinseca alla cellula neoplastica.
 

INTRODUZIONE
 
Da sempre si è ricercato e studiato sull’origine delle neoplasie: nel 1937 Jacob Furth e Morton Kahn evidenziarono che una singola cellula leucemica trapiantata in un topo riproduceva in tutto e per tutto la malattia. Altresì, l’origine monoclonale degli anticorpi nel mieloma multiplo, così come  molte altre evidenze, suggerirono il concetto dell’origine monoclonale delle neoplasie.
Sin dagli anni ‘70 ed ‘80 del XX secolo si affermò il paradigma che l’origine della trasformazione neoplastica e della fase di promozione tumorale fossero da ricercarsi nell’istaurarsi di mutazioni geniche multiple, indipendenti e casuali. Negli ultimi 30 anni, agli studi sulle molteplici alterazioni genetiche si sono affiancati quelli sulle alterazioni epigenetiche ed i cambiamenti nel pattern di metilazione e nel rimodellamento della cromatina.
Così, alla fine del XX secolo il paradigma dominante a proposito dell’origine delle neoplasie era il modello stocastico, per il quale cellule somatiche, in seguito all’accumularsi di mutazioni genetiche ed epigeniche, indipendenti e casuali, vanno incontro al processo di trasformazione, promozione, crescita e metastatizzazione che caratterizza l’insieme dei fenomeni di una neoplasia.
 
Tuttavia, detto modello, sebbene descriva in modo coerente numerosi aspetti del processo neoplastico, quali ad esempio la cancerogenesi da agenti mutageni, lascia irrisolte numerose questioni:
 
--- nei  modelli in vivo di xerotrapianti tumorali sono necessarie numerose cellule per innescare la crescita di una neoplasia, in evidente contraddizione con l’ipotesi monoclonale.
 
--- il modello monoclonale non considera e non spiega la diversità morfologica-funzionale e l’eterogeneità delle varie forme neoplastiche, che, sebbene denotino spesso mutazioni in geni comuni, presentano una specificità ed una morbilità tessuto-specifica e sottotipica. Così come, per converso, può osservarsi anche la situazione opposta: ad esempio, il gene p53 non è alterato in ogni tumore, né la sua alterazione è essenziale per lo sviluppo di una neoplasia, ed ancora, tumori di istotipo identico possono spesso mostrare mutazioni diverse, seppur analogo decorso clinico.
 
--- è altresì interessante notare come anche durante il periodo dello sviluppo embrionale e post-natale alcune forme neoplastiche si sviluppino ma non evolvano tumori clinicamente rilevanti.
 
Negli ultimi anni si è fatta strada l’ipotesi della cosiddetta teoria staminale, quando Lapidot et al. dimostrarono che solo una piccola popolazione di cellule tumorali leucemiche, con fenotipo CD34+/CD38-, esprime la capacità di formare un tumore una volta inoculata in un topo NOD/SCID (non-obese diabetic, severe combinedimmunodeficient). Fu poi successivamente chiarito e dimostrato trattarsi di cellule staminali neoplastiche.
 
Da allora risultati simili sono stati ottenuti per le neoplasie mammarie, cerebrali, polmonari, del colon, dell’ovaio, del pancreas, della prostata e della tiroide, così come in molti altri tipi di neoplasie sia solide che del sistema immuno-ematopoietico. Altresì, è stato evidenziato come proprio questa sottopopolazione staminale sostenga la crescita tumorale e sia responsabile della chemioresistenza.
 
Sebbene questo modello, riassunto nella Figura-1, fosse già stato evidenziato negli anni ‘70, e riscontrato nel caso del teratoma, venne però considerato un’eccezione alla regola generale ed al modello stocastico monoclonale.
 

Figura 1. Sono evidenziate alcune importanti caratteristiche della cancer stem cell theory.

Il tessuto neoplastico, così come il tessuto normale, è mantenuto e rinnovato dalle propria popolazione di cellule staminali. Le cellule staminali del cancro, similmente ad altre cellule staminali, esistono in nicchie con un adatto microambiente a bassa pressione di ossigeno. Così come il tessuto normale, le interazioni del tessuto neoplastico con le cellule del microambiente cono fondamentali.
 

D’altro canto, i due modelli, quello della cancer stem cell theory e quello stocastico monoclonale, non sono mutualisticamente esclusivi, né necessariamente in totale contraddizione. Le cellule staminali sono infatti per lunghi periodi nella fase G0 del ciclo cellulare, e proprio per la loro longevità sono particolarmente soggette ad accumulare mutazioni ed alterazioni genetiche/epigenetiche. A proposito dell’origine delle cellule staminali del cancro è stato proposto da più autori che queste possano derivare da mutazioni genetiche e/o epigenetiche indotte sia da agenti carcinoidi o dalla deregolazione di varie pathways all’interno delle nicchie nel microambiente. Un’altra possibile ipotesi, sebbene tuttora ancora da definire, è che in seguito ad una serie di eventi genetici/epigenetici e mediante la modulazione del network di segnalazione, una cellula somatica possa essere riprogrammata e ritornare al comparto staminale, riacquisendone le caratteristiche morfologiche e funzionali tipiche.

Le cellule staminali, similmente a quelle neoplastiche, presentano la capacità di auto-rinnovamento, la capacità di differenziazione, l’espressione attiva delle telomerasi, l’attivazione di vie anti-apoptotiche, l’aumento di tutti i trasporti attivi di membrana, la capacità di migrazione e metastatizzazzione.
 
Lo zigote prima, e le cellule staminali embrionali umane poi, così come quelle di altre specie, e le cellule staminali adulte a potenziale differenziativo ridotto, che giocano un essenziale ruolo nel turnover-cellulare in individui adulti, hanno alcune caratteristiche comuni: vivono in nicchie, sono influenzate da precise condizioni legate al microambiente, presentano mitosi asimmetrica ed hanno una comune caratteristica, ovvero un particolare assetto metabolico con ridotta fosforilazione ossidativa, glicolisi aerobia e ridotti livelli di ATP intracellulare, nonché di radicali liberi dell’ossigeno. Questo particolare assetto metabolico è stato verificato in cellule staminali adulte a potenziale differenziativo ridotto ed in cellule staminali embrionali pluripotenti. Similmente, è stato ampiamente documentato che passando da uno stato staminale (indifferenziato) ad uno stato di maggiore differenziazione si esprime un progredire della ripresa della fosforilazione ossidativa, della biogenesi mitocondriale ed un aumento della produzione di radicali liberi. Ciò è stato dimostrato in cellule embrionali umane, nei miotubuli, nei mioblasti durante la propria differenziazione in tessuto muscolare, in cellule mesenchimali nel corso della propria differenziazione in osteoblasti. Recentemente, mediante lo sviluppo di una tecnica che permette la misurazione del NADH/NAD+ in tessuti viventi, è stato possibile evidenziare a livello del piccolo intestino di topo, in condizioni fisiologiche, un gradiente glicolitico decrescente a partire dalle cellule staminali intestinali fino agli enterociti differenziati.
 
Oltre ai mammiferi, una stretta dipendenza tra stato indifferenziato e fenotipo glicolitico è stato documentato anche in numerosi invertebrati, come ad esempio nella neurogenesi della Drosophila melanogaster, ma anche in Caenorhabditis elegans, nei vertebrati inferiori, ecc. Ad esempio, durante la maturazione degli ovociti negli anfibi si mostra un metabolismo prettamente glicolitico, ed il ciclo degli acidi tricarbossilici è mantenuto attraverso la glutammina, mentre la fosforilazione ossidativa è fortemente depressa, per poi aumentare gradualmente con lo sviluppo e la maturazione. Lo stesso fenomeno si osserva durante lo sviluppo degli embrioni di topo, ed è una costante biologica comune ad ogni specie.
 
Negli ultimi anni la ricerca sulle cellule staminali ha portato a notevoli sviluppi. Un altro passo significativo è stata la scoperta delle cosiddette induced pluripotent stem cells, ovvero cellule somatiche che attraverso la modulazione di un complesso network di fattori di crescita e geni sono riprogrammate allo stato staminale. Dal punto di vista metabolico è interessante notare che nel passaggio da cellule somatiche a induced pluripotent stem cells, al di là di ogni modificazione, genetica o epigenetica, si ha come condizione essenziale alla riprogrammazione una rimodulazione dell’attività mitocondriale ed un passaggio da uno stato di fosforilazione ossidativa ad un metabolismo prettamente glicolitico. Ultimamente, è stato anche chiaramente evidenziato un netto cambiamento nella morfologia dei mitocondri durante il processo di riprogrammazione, così come anche il blocco della fosforilazione ossidativa e della catena di trasporto degli elettroni, associati al mantenimento dello stato indifferenziato.
 
Che vi sia poi una stretta relazione tra attività mitocondriale, fenotipo glicolitico, e differenziazione è inoltre evidenziato dal fatto che inibitori dell’esochinasi II e l’inibizione della glicolisi ottenuta con altri mezzi riducono fortemente o aboliscono completamente la riprogrammazione, in funzione del grado di inibizione metabolica.
 
Sebbene in cellule embrionali umane, in cellule riprogrammate, in cellule staminali adulte, così come in cellule embrionali umane cancerose siano presenti differenze nelle proprie fini firme metaboliche, si può concludere che lo stato indifferenziato, al pari del tessuto neoplastico, è contraddistinto rispetto allo stato differenziato, da una diminuzione della fosforilazione ossidativa, un ridotto livello di ATP intracellulare ed una minore produzione di radicali liberi. Altro aspetto rilevante ed interessante in tal senso è rappresentato dalla cosiddetta transizione epitelio-mesenchimale, di comune riscontro in numerose neoplasie di origine epiteliale, durante il processo di metastatizzazione, a dimostrazione di un esempio di riprogrammazione fenotipica in senso dedifferenziante.
 
Il fenotipo glicolitico delle cellule staminali richiama marcatamente alla principale caratteristica, quasi universale, di ogni cellula neoplastica, ovvero l’Effetto Warburg, consistente in una marcata dipendenza dalla glicolisi per il rifornimento energetico.

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