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"Melatonin ameliorates autoimmune encephalomyelitis through suppression of intercellular adhesion molecule-1"

October 25, 2012 at 16:56


Sul volume 2, numero 2 del 2001, del Journal of Veterinary Science è stato pubblicato lo studio scientifico dal titolo “Melatonin ameliorates autoimmune encephalomyelitis through suppression of intercellular adhesion molecule-1”, ad opera di JongChul Kang, Meejung Ahn, Yong-Sik Kim, Changjong Moon, Yongduk Lee, Myung-Bok Wie, Young-jae Lee e Taekyun Shin.

Si tratta di un interessante lavoro sulle relazioni intercorrenti tra melatonina (MLT) ed encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), modello sperimentale universalmente accettato per la sclerosi multipla (SM).

La SM è una delle patologie demielinizzanti più diffuse e conosciute. Come è ben noto fin dalle prime descrizioni cliniche ed anatomo-patologiche, questa patologia è caratterizzata da lesioni (placche) a carico della sostanza bianca del sistema nervoso centrale. Sebbene la mielina e gli oligodendrociti giochino un ruolo centrale, la malattia, con la progressione e con il susseguirsi di episodi di demielinizzazione e rigenerazione, porta anche a degenerazione assonale e danni a carico delle strutture neuronali. La demielinizzazione va perciò intesa come aspetto prevalente e predominante, ma non unico. Lo spettro e la varietà della sintomatologia dipende fondamentalmente dall’entità del danno multifocale e dalla localizzazione, tanto da rendere a volte questa patologia un vero rompicapo diagnostico, fino a porre gravi problemi di diagnosi differenziale.

In questo lavoro JongChul et al. hanno valutato in ratti Lewis l’effetto clinico ed anatomo-patologico della MLT nel corso di induzione di encefalomielite autoimmune. Prima del 2001 si reputava che la MLT avrebbe potuto mostrare effetti negativi, essendo a piccole dosi uno stimolante della risposta immunitaria, tanto che un antagonista competitivo della MLT, il luzindolo, è in grado di migliorare i sintomi dell’encefalopatia allergica nei ratti Lewis (Constantinescu et al., 1997). In questo lavoro si faceva tuttavia riferimento ad una situazione fisiologica ed al generale ruolo immunostimolante propriamente svolto dalla MLT di origine pineale, considerata perciò da un punto di vista endocrino.

Nel presente studio si è utilizzata MLT a dosi farmacologiche: i risultati ottenuti da JongChul et al. sono molto interessanti e per certi versi inattesi.

Nella figura successiva sono riportate sezione istologiche delle corna dorsali di ratti di controllo (A) e di ratti trattati con MLT alla dose di 10 mg/kg bw (B). Come si può facilmente notare, nella seconda immagine è mostrata una netta diminuzione del numero di cellule infiammatorie, ovvero l’infiltrato leucocitario è risultato nettamente minore rispetto ai ratti controllo.

Come già espresso la SM è una malattia demielinizzante infiammatoria su base autoimmune. Classica è la descrizione del primo patologo che descrisse questa patologia, Jean-Martin Charcot, che già negli anni ‘70 del XIX secolo evidenziò, in una fine quanto insuperabile descrizione anatomica ed istologica, la presenza di una stretta relazione tra strutture vascolari ed infiltrati cellulari. In particolare si esprimono nella stragrande maggioranza delle placche attive un forte interessamento perivascolare, con venule ad alto endotelio che spesso decorrono al centro di dette lesioni. Come oggi è ben noto uno dei primari meccanismi patogenetici è rappresentato dall’entrata di leucociti nel parenchima cerebrale, dovuta a diapedesi e chemiotassi leucocitaria, e da un’abnorme risposta immune nei confronti degli antigeni della mielina.

Interessante appare perciò il fatto che la MLT a dosi farmacologiche possa influire sull’intensità degli infiltrati infiammatori.

Nella figura seguente si evidenzia la determinazione immunoistochimica per varie componenti dell’infiltrato leucocitario.

Le sezioni A e C evidenziano gruppi di controllo, mentre le sezioni B e D evidenziano gruppi trattato con la MLT: si noti la presenza di infiltrato linfocitario nel parenchima e la forte abbondanza negli spazi perivascolari, laddove l’infiltrato parenchimale è nettamente minore nei gruppi trattati con MLT.

La figura successiva riporta un saggio immunoistochimico per le integrine, molecole che mediano l’adesione tra cellule e matrice, passaggio chiave per la diapedesi leucocitaria e la chemiotassi.



Le sezioni A e C riguardano i ratti di controllo e quelle B e D sono relative ai ratti trattati con MLT. Nella parte superiore (A e B) la rilevazione immunoistochimica per LFA-1alfa, un membro della famiglia delle integrine, mentre nella parte inferiore (C e D) per la ICAM-1, un altro membro di questa famiglia. Si esprime come l’espressione e la presenza di queste molecole sia ridotta nei ratti trattati con MLT, in particolare per quanto concerne l’espressione della ICAM-1.

Per comprendere meglio l’importanza essenziale di questa molecola nel processo di chemiotassi si rimanda alla seguente figura.



La riduzione dell’infiltrato infiammatorio è essenziale e di cruciale importanza: non solo i dati morfologici ed immunoistochimici di questo lavoro scientifico evidenziano il dato, ma anche il decorso clinico della EAE nei ratti trattati con MLT è stato nettamente migliore.

Altresì, la diapedesi e la chemiotassi leucocitaria sono meccanismi così importanti che l’industria farmaceutica è da tempo impegnata nell’ottimizzazione di farmaci in grado di inibirla. Alcuni tra questi, quali i modulatori dei recettori della sfingosina, sono già in uso ma presentano gravi effetti collaterali. Ancora una volta, purtroppo, la non brevettabilità di una sostanza biologica, quale la MLT, ne impedisce un reale sviluppo farmaceutico e clinico.

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