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"Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer"

November 22, 2012 at 23:07


Sul volume 7 di Plos One, numero 1 del Gennaio 2012, è stato pubblicato lo studio scientifico dal titolo “Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer”, ad opera di Daniel A. Monti, Edith Mitchell, Anthony J. Bazzan, Susan Littman, George Zabrecky, Charles J. Yeo, Madhaven V. Pillai, Andrew B. Newberg, Sandeep Deshmukh e Mark Levine.

Traduciamo qui alcuni estratti dal presente articolo.

 
ll tempo di sopravvivenza del cancro al pancreas continua ad essere uno dei più brevi tra di tutti i tumori, e la maggioranza dei pazienti con questa malattia presentano metastasi al momento della presentazione clinica. Spesso la malattia progredisce rapidamente nonostante il trattamento standard con gemcitabina o con l’associazione di gemcitabina ed erlotinib.

L’acido ascorbico (ascorbato, vitamina C) ha manifestato nella cura del cancro una storia “tortuosa”. Alcuni decenni fa, dati clinici osservazionali ed aneddotici ottenuti da Cameron e Pauling avevano mostrato un inatteso aumento della sopravvivenza di alcuni pazienti che avevano ricevuto 10 grammi di acido ascorbico al giorno rispetto ai controlli. Tuttavia, due successivi studi in doppio cieco non avevano mostrato alcuna efficacia della somministrazione di acido ascorbico, e perciò dal 1985 l'ascorbato è stato ritenuto privo di considerazione terapeutica. Una più recente analisi dei pazienti trattati con acido ascorbico a somministrazione orale non ha mostrato alcun beneficio nei pazienti oncologici.

Da allora, un rinnovato interesse per l'acido ascorbico nel trattamento del cancro è sorto casualmente da studi di farmacocinetica clinica in adulti sani. In questi studi, nell’idea di determinare la vera biodisponibilità, i soggetti hanno assunto ascorbato sia per via orale che per via endovenosa. Unicamente la somministrazione endovenosa ha determinato concentrazioni ematiche elevate di acido ascorbico, fino a che l’escrezione renale è stata in grado di  ripristinare l’omeostasi. Con questi dati di farmacocinetica come sfondo, gli investigatori hanno rivisitato il precedente lavoro sul cancro e scoperto che negli studi di Cameron e Pauling i pazienti avevano assunto l’ascorbato sia per via endovenosa che per via orale, mentre i pazienti degli studi successivi avevano ricevuto unicamente dosi orali.

Dettagliati studi di farmacocinetica nell'uomo e negli animali hanno confermato come la somministrazione endovena di ascorbato a dosi farmacologiche sia in grado di produrre picchi di concentrazioni plasmatiche che sono parecchie centinaia di volte superiori a quelli massimi possibili a partire da dosi orali. In esperimenti cellulari ed animali, tali concentrazioni farmacologiche di ascorbato sono in grado di uccidere un certo numero di tipi di cellule tumorali, ma non le cellule normali, e di ridurre la crescita tumorale nei topi. Negli esseri umani, le concentrazioni plasmatiche di ascorbato prodotte dall’assunzione di cibi ricchi di vitamina C (frutta e verdura) sono di solito intorno a 0,1 mM, e con l’assunzione di integratori circa 0,15 mM.

Nei roditori, la concentrazione basale di ascorbato nel plasma è circa 0,05 mM. Quando dosi farmacologiche di ascorbato vengono somministrate agli animali o all'uomo per via parenterale, le concentrazioni plasmatiche raggiungono e superano i 30 mM. In tutta questa vasta gamma di concentrazioni, l’ascorbato dal plasma diffonde facilmente nel liquido extracellulare. A concentrazioni extracellulari di ascorbato superiori a 3-4 mM, concentrazioni di perossido di idrogeno superiori a 5 mM sono rilevabili nel mezzo extracellulare ma non nel sangue. Tali concentrazioni di perossido di idrogeno non si manifestano in presenza di concentrazioni fisiologiche di ascorbato.



All’interno dei liquidi extracellulari il perossido di idrogeno, insieme all’ascorbato, porta alla formazione di specie reattive dell'ossigeno che risultano essere selettivamente tossiche per le cellule tumorali, ma non per i tessuti sani. Così, dosi farmacologiche di ascorbato si comportano da profarmaco per la produzione di concentrazioni elevate di perossido di idrogeno nel fluido extracellulare ma non nel sangue.

Sono a disposizione limitati dati sull'utilizzo di dosi farmacologiche di ascorbato nell’uomo, nonostante un proprio sorprendente ed ampio utilizzo da parte di specialisti in medicina complementare ed alternativa. Uno studio di sicurezza clinica su pazienti in una varietà di tumori avanzati non ha rivelato effetti indesiderati. In vitro ed in modelli animali il cancro del pancreas è risultato sensibile all’ascorbato a dosi farmacologiche. Emergenti prove in entrambi i modelli indicano che l'ascorbato mostra effetti sinergici con la gemcitabina: quando in vitro l'ascorbato a dosi farmacologiche è stato somministrato in combinazione con la gemcitabina, queta sinergia è stata osservata in tutte ed 8 le linee cellulari testate. In modelli murini, l’associazione di ascorbato-gemcitabina si è mostrata più efficace nell’inibire la crescita tumorale rispetto alla sola gemcitabina.

Dato ciò che si conosce a proposito della relativa sicurezza dell’ascorbato a dosi farmacologiche ed il proprio potenziale d’efficacia, e consapevoli della pressante necessità di nuovi trattamenti, abbiamo condotto uno studio di fase I somministrando endovena ascorbato aggiunto a gemcitabina ed erlotinib in pazienti con adenocarcinoma pancreatico al IV stadio, con lo specifico obiettivo primario di valutare la sicurezza e con l'obiettivo secondario di valutare la risposta al trattamento. Abbiamo studiato gli effetti avversi, misurato le massime concentrazioni plasmatiche di acido ascorbico dopo le infusioni, ed ottenuto immagini TAC pre-e post-trattamento.



Per valutare la risposta al trattamento tutti e 9 i pazienti che hanno completato il protocollo sono stati sottoposti ad analisi TAC o PET pre-e post-trattamento. Gli esami sono stati valutati da un radiologo esperto all’oscuro delle condizioni cliniche dei pazienti, nella ricerca di cambiamenti nella dimensione del tumore primitivo e dei criteri RECIST 1,0.



Come mostrato in figura, 8 dei 9 pazienti hanno riportato una riduzione delle dimensioni del tumore primitivo, mentre il restante non ha presentato alcun cambiamento dimensionale. Con i criteri RECIST 1,0, 7 pazienti hanno evidenziato stabilità di malattia e 2 pazienti progressione della stessa. Inoltre, di 3 pazienti non è stato possibile ottenere gli esami in quanto sono morti prima della fine del periodo di trattamento. In considerazione di questi pazienti, il totale delle progressioni di malattia si è rilevato in 5 pazienti. Non sono state evidenziate “caratteristiche distintive” per quanto riguarda i pazienti che sono deceduti nel corso dello studio rispetto a coloro che hanno completato lo studio stesso. Infine, anche se le nostre analisi si sono concentrate nel periodo di 8 settimane di trattamento, abbiamo ottenuto ulteriori dati per la valutazione preliminare di sopravvivenza. La stima della sopravvivenza media senza progressione della malattia, misurata dal primo giorno di trattamento fino all’evidenza della progressione, è stato di 89 giorni e la sopravvivenza complessiva è stata di 182 giorni.



Gli obiettivi di questo studio di fase I sono stati quelli di fornire una prima valutazione della sicurezza dell’acido ascorbico in aggiunta a gemcitabina ed erlotinib nella cura di pazienti con tumore del pancreas al IV stadio, di misurare se le previste concentrazioni ematiche di acido ascorbico potessero essere raggiunte, e di valutare preliminarmente una risposta al trattamento. Per i 9 pazienti che hanno completato lo studio le attese concentrazioni di acido ascorbico sono state raggiunte in modo sicuro e con il minimo di effetti collaterali associati. Nel complesso, i dati sulla sicurezza non rivelano eventi avversi diversi da quelli che ci si potrebbe aspettare nella progressione del cancro al pancreas e/o nel trattamento con gemcitabina ed erlotinib. La morte di 3 pazienti che sono deceduti prima di completare lo studio sono attribuibili all’avanzamento della malattia di base, così come affermato dal Data Safety and Monitoring Board.

Il picco delle concentrazioni di acido ascorbico ha raggiunto i 30 mM nel gruppo relativo alle somministrazioni con la dose più elevata. Queste concentrazioni sono simili a quelle riportate in pazienti che hanno ricevuto acido ascorbico per via endovenosa senza chemioterapia concomitante. Per un quadro di riferimento, le concentrazioni plasmatiche di acido ascorbico nelle persone sono nell’ordine dei 0,01-0,08 mM. Anche con una massiccia supplementazione orale di parecchi grammi al giorno assunti in poche ore, le concentrazioni plasmatiche di acido ascorbico non superano i 0,25 mM.

Le immagini TAC all'inizio ed alla fine delle 8 settimane del trattamento hanno rivelato che le dimensioni del tumore primitivo sono diminuite in 8 dei 9 soggetti. Dal punto di vista clinico questi risultati non sono tipicamente riferibili al trattamento con gemcitabina o con gemcitabina insieme ad erlotinib.



I dati si mostrano coerenti con la sinergia osservata tra gemcitabina ed ascorbato a concentrazioni farmacologiche negli esperimenti su cellule ed animali.



L'acido ascorbico può agire in modo differente rispetto alla classica chemioterapia citotossica. In particolare, a differenza di molte terapie anticancro, l’ascorbato non sembra presentare tossicità nei confronti delle cellule sane a rapida divisione, quali quelle intestinali, dei follicoli piliferi e del midollo osseo. A causa dell’apparente mancanza di tossicità nei confronti dei tessuti sani, gli effetti del trattamento con acido ascorbico nei tumori umani potrebbero mostrarsi più gradualmente, così da richiedere un trattamento più prolungato. Questa possibilità è in linea con le osservazioni di case report di pazienti che hanno assunto acido ascorbico per via endovenosa nel trattamento di diversi tipi di tumori.

Data la possibilità che un trattamento più lungo con acido ascorbico si rende necessario per valutare un miglioramento della malattia dal punto di vista dei criteri RECIST 1,0, e le conclusioni in qualche modo incoraggianti nei 9 soggetti di questa ricerca, lo studio con un periodo di trattamento più lungo con il dosaggio di 100 grammi appare giustificato. Sebbene la nostra valutazione della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza generale siano confrontabili con i valori precedentemente riportati per la terapia con gemcitabina/erlotinib, i dati sono limitati dalla breve durata del trattamento con ascorbato. Il nostro obiettivo primario è stato quello di valutare la sicurezza di questo trattamento “combinato” e di fornire una valutazione preliminare degli effetti del trattamento stesso. Siccome l’acido ascorbico si mostra essere sicuro nel trattamento con gemcitabina ed erlotinib, un ragionevole passo successivo potrebbe essere uno studio di fase II con pazienti randomizzati in cui rapportare l’attività dell’acido ascorbico insieme a gemcitabina/erlotinib rispetto alla sola associazione gemcitabina/erlotinib per un periodo di trattamento più prolungato.

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